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来自曼彻斯特大学英国癌症研究曼彻斯特研究所分子肿瘤学小组以及英国癌症研究所信号转导团队和皇家萨里郡医院组织病理室的研究人员共同合作研究,首次发现了紫外线照射通过靶向TP53加速了BRAF诱发的黑色素瘤的发生。

                                                                                                                                                                     -2014年3月31日《自然》

中文翻译


【题目】紫外线照射通过靶向TP53加速了BRAF诱发的黑色素瘤的发生

【译文】 皮肤黑色素瘤在流行病学上是与紫外线照射相关的一种疾病,但是紫外照射诱发黑色素瘤的分子机制并不清楚。黑色素瘤中最常见的体细胞突变是BRAF的V600E置换,这是一个早期事件。为了研究紫外线照射如何加速癌基因BRAF诱发的黑色素瘤的发生,我们用了BRAF(V600E)小鼠模型。在黑色素细胞表达BRAF(V600E)的小鼠中,采用单一剂量的紫外线辐射模仿人类轻微晒伤,诱导了黑色素细胞的克隆性扩增,并且重复剂量的紫外线辐射加重了黑色素瘤。本文中我们发现防晒霜(UVA优先,UVB防晒系数(SPF)为50)延缓了紫外线照射诱发的黑色素瘤,但是仅提供部分保护作用。暴露于紫外线照射的肿瘤中单一核苷酸变异的数目增加,其中肿瘤抑制因子Trp53上的突变(H39Y, S124F, R245C, R270C, C272G)达40%左右。在人类非黑色素瘤皮肤癌中,TP53是已被接受的一个紫外线照射的靶点,但其在黑色素瘤中并不发挥主要的作用。然而,我们发现在小鼠中Trp53 突变加速了BRAF(V600E)驱动的黑色素瘤的发生,而且 TP53 突变与紫外线照射诱发人类黑色素瘤细胞DNA损伤的证据有关。因此,我们提供了与流行病学数据相关的分子机制,将紫外线照射与人类获得性痣联系在一起。此外,我们鉴定出TP53/Trp53 作为紫外线照射的靶基因,与BRAF(V600E)协作共同诱导了黑色素瘤,对于紫外线照射如何加速黑色素瘤发生提供了分子依据。我们的研究证实了为推广防晒霜在预防黑素瘤方面的作用而进行的公共卫生运动是行之有效的。

英文原稿


[Title]: Ultraviolet radiation accelerates BRAF-driven melanomagenesis by targeting TP53

[Authors]Amaya Viros,Berta Sanchez-Laorden,Malin Pedersen,Simon J. Furney,Joel Rae,Kate Hogan,Sarah Ejiama,Maria Romina Girotti, Martin Cook,Nathalie Dhomen& Richard Marais

[Abstract]: Cutaneous melanoma is epidemiologically linked to ultraviolet radiation (UVR), but the molecular mechanisms by which UVR drives melanomagenesis remain unclear. The most common somatic mutation in melanoma is a V600E substitution in BRAF, which is an early event3. To investigate how UVR accelerates oncogenic BRAF-driven melanomagenesis, we used a BRAF(V600E) mouse model. In mice expressing BRAF(V600E) in their melanocytes, a single dose of UVR that mimicked mild sunburn in humans induced clonal expansion of the melanocytes, and repeated doses of UVR increased melanoma burden. Here we show that sunscreen (UVA superior, UVB sun protection factor (SPF) 50) delayed the onset of UVR-driven melanoma, but only provided partial protection. The UVR-exposed tumours showed increased numbers of single nucleotide variants and we observed mutations (H39Y, S124F, R245C, R270C, C272G) in the Trp53 tumour suppressor in approximately 40% of cases. TP53 is an accepted UVR target in human non-melanoma skin cancer, but is not thought to have a major role in melanoma4. However, we show that, in mice, mutant Trp53 accelerated BRAF(V600E)-driven melanomagenesis, and that TP53 mutations are linked to evidence of UVR-induced DNA damage in human melanoma. Thus, we provide mechanistic insight into epidemiological data linking UVR to acquired naevi in humans5. Furthermore, we identify TP53/Trp53 as a UVR-target gene that cooperates with BRAF(V600E) to induce melanoma, providing molecular insight into how UVR accelerates melanomagenesis. Our study validates public health campaigns that promote sunscreen protection for individuals at risk of melanoma.

原文地址

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature13298.html?message-global=remove

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